Terapia nowatorską szczepionką z komórek dendrycznych w leczeniu glejaka

Stefaan Van Gool, MD, PhD, jest specjalistą w dziedzinie neuroonkologii dziecięcej. Opracował szczepionki z komórek dendrytycznych stosowane w leczeniu glejaka wielopostaciowego i w 2001 roku przeprowadził pierwsze takie leczenie w Europie. Po karierze akademickiej objął stanowisko dyrektora medycznego w Praxis für Immunonkologie & Translationale Medizin w IOZK w Kolonii w Niemczech. Jego specjalnością jest prowadzenie spersonalizowanej, wielomodalnej immunoterapii oraz metronomicznej terapii mikrośrodowiska guza w ramach wieloetapowej, łączonej strategii leczenia glejaków złośliwych, w szczególności glejaka wielopostaciowego, u dzieci i dorosłych. Pacjenci z całego świata są kierowani na leczenie do jego praktyki. Jest autorem lub współautorem ponad 170 publikacji recenzowanych. Za swoją pracę otrzymał liczne krajowe i międzynarodowe nagrody naukowe, dziś udzieli nam ekskluzywnego wywiadu specjalnie dla naszego czasopisma Natura&Zdrowie.

Czym dokładnie jest terapia szczepionką z komórek dendrytycznych i czym różni się od innych metod leczenia raka, takich jak konwencjonalna chemioterapia czy standardowa immunoterapia? Dlaczego mówi się o niej jako o terapii spersonalizowanej?

Szczepionki z komórek dendrytycznych należą do grupy aktywnej, swoistej immunoterapii. Ich celem jest pobudzenie układu odpornościowego do zbudowania konkretnej odpowiedzi immunologicznej wobec określonego antygenu. W tym przypadku komórki dendrytyczne pobrane od pacjenta są hodowane w laboratorium, łączone z docelowym antygenem oraz aktywowane. Inne szczepionki przeciwnowotworowe, takie jak szczepionki peptydowe czy RNA, również należą do tej grupy, lecz wykorzystują odmienne technologie.

W aktywnej swoistej immunoterapii zawsze uwzględnia się trzy elementy: antygen, nośnik wprowadzający antygen do organizmu oraz sygnał zagrożenia, który pobudza układ odpornościowy. W szczepionkach dendrytycznych antygen łączy się bezpośrednio z komórką dendrytyczną (która pełni funkcję nośnika), a sygnał zagrożenia jest dostarczany już w warunkach laboratoryjnych. Celem terapii jest to, zniszczenie komórek nowotworowych przy użyciu systemu odpornościowego pacjenta.

Z kolei chemioterapia i radioterapia działają bezpośrednio na komórki nowotworowe, zabijając je, ale przy okazji niszczą także zdrowe komórki, w tym komórki układu odpornościowego.

Standardowa immunoterapia odnosi się zwykle do stosowania inhibitorów punktów kontrolnych, czyli przeciwciał, które blokują mechanizmy unikania przez nowotwór odpowiedzi immunologicznej. Działa to dobrze w niektórych typach nowotworów, jak czerniak czy rak płuca, ale jeśli organizm nie wykazuje spontanicznej odpowiedzi przeciwnowotworowej lub gdy system odpornościowy jest zniszczony przez radioterapię i/lub chemioterapię, inhibitory te nie przynoszą efektu.

Terapia spersonalizowana to taka, która jest ukierunkowana na konkretne cechy danego nowotworu. Aktywna swoista immunoterapia celuje w konkretne antygeny, a gdy dodatkowo bierze pod uwagę indywidualne cechy układu odpornościowego pacjenta, mówimy już o terapii zindywidualizowanej.

Jakie mechanizmy biologiczne aktywują się podczas terapii szczepionką z komórek dendrytycznych i w jaki sposób wspierają organizm w walce z nowotworem?

Po podaniu komórek dendrytycznych do organizmu przemieszczają się one do węzłów chłonnych. Tam aktywują limfocyty T, które są specyficzne dla antygenu wprowadzonego do szczepionki. Limfocyty T cytotoksyczne atakują nowotwór, a limfocyty pomocnicze wspierają odpowiedź immunologiczną, w tym produkcję przeciwciał. To skomplikowany, ale bardzo precyzyjny mechanizm obronny organizmu.

Czy istnieje ryzyko skutków ubocznych po zastosowaniu szczepionki z komórek dendrytycznych? Jak pacjenci zazwyczaj reagują na taką terapię i jak bezpieczna jest ona w porównaniu do konwencjonalnych metod leczenia?

Szczepionki z komórek dendrytycznych aktywują odpowiedź immunologiczną wyłącznie wobec antygenu nowotworowego, dlatego inne tkanki organizmu nie odczuwają tego efektu. Ich toksyczność jest praktycznie zerowa.

W przeciwieństwie do tego, chemioterapia i radioterapia atakują wszystkie szybko dzielące się komórki, co prowadzi do licznych skutków ubocznych, takich jak wypadanie włosów, osłabienie układu odpornościowego, czy problemy z przewodem pokarmowym.

Standardowa immunoterapia, czyli inhibitory punktów kontrolnych, choć skuteczne, mogą wywołać reakcję autoimmunologiczną, np. zapalenie jelit, tarczycy, stawów czy wątroby. W przypadku szczepionek dendrytycznych takie ryzyko praktycznie nie występuje.

W jakich typach nowotworów szczepionki dendrytyczne wykazują najwyższą skuteczność? Czy istnieje grupa wskazań lub ograniczeń dla tego rodzaju terapii?

Podstawowe wymagania dla zastosowania szczepionek dendrytycznych to 1. obecność antygenów nowotworowych rozpoznawanych przez układ odpornościowy oraz 2. sprawnie działający układ immunologiczny. Terapia ta ma charakter “agnostyczny”, co oznacza, że może być stosowana niezależnie od rodzaju tkanki, z której pochodzi nowotwór.

Nie stosuje się jej jednak w nowotworach układu krwiotwórczego, takich jak białaczka czy szpiczak mnogi, ponieważ standardowe metody leczenia w tych przypadkach są bardziej skuteczne.

Szczepionki dendrytyczne można natomiast z powodzeniem stosować w nowotworach litych, rakach i mięsakach tkanek miękkich, a także w złośliwych nowotworach mózgu.

Konieczne jest, by pacjent był w stanie samodzielnie wytworzyć odpowiedź immunologiczną, dlatego przyjmuje się minimalny współczynnik sprawności według Karnofsky’ego na poziomie 60–70.

Szczepionki te klasyfikowane są jako zaawansowane produkty lecznicze terapii somatycznej (ATMP), a ich produkcja jest ściśle regulowana. Zazwyczaj wykonywane są w wyspecjalizowanych firmach współpracujących z szpitalami. W niektórych przypadkach produkcja odbywa się bezpośrednio w szpitalu, pod warunkiem spełnienia wszystkich norm laboratoryjnych GMP. W takiej sytuacji pacjent musi mieć możliwość dotarcia do danego ośrodka.

Czy mógłby Pan podać przykłady konkretnych pacjentów — wraz z ich diagnozami — którzy doświadczyli znaczącej poprawy po terapii szczepionką z komórek dendrytycznych, takiej jak stabilizacja choroby, wydłużone przeżycie czy poprawa jakości życia?

Oczywiście, takie przykłady istnieją. Jeśli spojrzymy na pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (glioblastoma), najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dorosłych, sytuacja jest dramatyczna: połowa pacjentów umiera w ciągu 12–14 miesięcy, jeśli wykazują fenotyp z niemetylowanym promotorem MGMT. Praktycznie nie ma pacjentów, którzy przeżywają ponad 5 lat. Obowiązujące standardy leczenia i rokowania nie zmieniły się od 15 lat. To wyraźnie pokazuje, jak duża jest potrzeba nowych terapii w leczeniu tego rzadkiego nowotworu.

Chociaż nie mogę ujawniać szczegółów, mamy pacjentów z glejakiem IV stopnia, którzy żyją już ponad 15 lat. Pierwszym pacjentom podano szczepionki dendrytyczne już w 2001 roku. Niestety, pierwszy z nich zmarł w 2024 roku, z tego co wiem, nie z powodu glejaka. Niektórzy z młodszych pacjentów założyli rodziny i mają dzieci. Choć to przypadki wyjątkowe, ich istnienie daje nadzieję. W medycynie opartej na dowodach pojawienie się pacjentów przeżywających w grupie, w której wszyscy powinni umrzeć, jest mocnym sygnałem skuteczności terapii.

Mamy także pacjentów z rakiem prostaty, którzy z pomocą zindywidualizowanej immunoterapii wielomodalnej utrzymują chorobę pod kontrolą. U wielu z nich obserwujemy obniżenie poziomu PSA.

Z mojej obserwacji wynika, że również niektóre przypadki raka jajnika, szyjki macicy czy piersi dobrze reagują na immunoterapię.

Czy szczepionki dendrytyczne można skutecznie łączyć z innymi metodami leczenia, takimi jak chemioterapia, radioterapia czy terapie celowane? Jak wygląda taka integracja w praktyce?

Odpowiedź brzmi: to zależy. W przypadku klasycznej chemioterapii łączenie jej ze szczepionkami dendrytycznymi nie jest zalecane, ponieważ chemioterapia niszczy szybko dzielące się komórki, w tym również te stymulowane przez szczepionkę. Z naszych obserwacji wynika, że lepsze efekty daje podawanie szczepionek dendrytycznych po zakończeniu chemioterapii niż w jej trakcie. Obecnie wzmacniamy działanie chemioterapii za pomocą immunoterapii wywołującej śmierć immunogenną (czyli kombinacji wirusów onkolitycznych i sesji elektrohipertermii modulowanej – ICD), a szczepionki stosujemy dopiero w drugim etapie.

W przypadku terapii celowanych czy hormonalnych, które nie obniżają znaczną układu odpornościowego, możliwe jest ich łączenie ze szczepionkami dendrytycznymi.

Są również terapie ukierunkowane na mikrośrodowisko nowotworu — te można skutecznie łączyć ze szczepionkami dendrytycznymi. Taka strategia określana jest mianem terapii immunometronomicznej.

Radioterapia nie jest zalecana w połączeniu ze szczepionkami dendrytycznymi, ponieważ jej celem jest zniszczenie wszystkich komórek w obrębie guza, także odpornościowych, co prowadzi do silnego stanu zapalnego, który może zakłócić skuteczną odpowiedź immunologiczną.

Podczas jednego z Pana webinarów na temat leczenia glejaków mówił Pan o skutkach włączania immunoterapii zindywidualizowanej do konwencjonalnego protokołu leczenia tego nowotworu. Chciałbym powtórzyć pytanie, które wówczas padło. Bardzo chciałbym, żeby ta odpowiedź wybrzmiała także w językuku polskim: Ile najdłużej przeżył pacjent z glejakiem leczony szczepionką dendrytyczną?

Odpowiedziałem już w jednym z poprzednich pytań, ale powtórzmy to bo warto. Odpowiedź dla pacjenta z glejakiem brzmi: 24 lata. W czasie webinaru omówiłem nasz całościowy model leczenia: 1) faza pierwsza — połączenie chemioterapii z immunoterapią wywołującą śmierć immunogenną (ICD), 2) faza druga — szczepienia komórkami dendrytycznymi, 3) faza trzecia — leczenie podtrzymujące i zapobiegające ucieczce nowotworu spod nadzoru immunologicznego.

W obu grupach pacjentów z glejakiem (z metylowanym i niemetylowanym promotorem MGMT) zaobserwowaliśmy podwojenie odsetka całkowitego przeżycia po 2 latach. To wyjątkowo znacząca obserwacja. Krzywe przeżycia przesunęły się w korzystną stronę. Choć nie posiadamy grupy kontrolnej w celu zdobycia dowodów, nasze dane można porównać z opublikowanymi danymi historycznymi. Podwojenie 2-letniego przeżycia to sygnał, który daje nadzieję nawet bez wsparcia statystycznie wyliczonych dowodów.

Czy mógłby Pan specjalnie dla czytelników “Natura & Zdrowie” podzielić się swoją opinią na temat aktualnych trendów w badaniach nad rakiem? Nad czym obecnie pracuje Pański zespół i jakie kierunki uważa Pan za najbardziej obiecujące na świecie?

To bardzo trudne pytanie. Może warto wspomnieć o roli biologii molekularnej we współczesnej onkologii. Dzielimy nowotwory na coraz mniejsze podgrupy — okazuje się, że każdy przypadek jest inny i powinien być leczony indywidualnie.

Co więcej, nowotwory to procesy dynamiczne. Wróg zmienia się w czasie. Musimy go obserwować i dostosowywać leczenie do tej zmienności. Być może to właśnie stosowanie sztywnych protokołów w leczeniu dynamicznych nowotworów powoduje brak postępów w terapii niektórych z nich.

Potrzebujemy nowych metod oceny skuteczności leczenia spersonalizowanego, nie tylko tych wynikających z klasycznej medycyny opartej na dowodach i badań faz I, II, III. Nowa wiedza powinna przenieść nas na wyższy poziom. Dla mnie przyszłość to rozwój zindywidualizowanej immunoterapii wielomodalnej, w tym szczepionek dendrytycznych oraz terapii mikrośrodowiska guza podczas oraz po leczeniu standardowym — wszystko z korzyścią dla pacjentów.

Rozmawiał: Bartosz Kinas

Bartosz Kinas, założyciel inicjatywy Immunoterapia w Niemczech oraz Kinas Consulting, od 7 lat aktywnie popularyzuje szczepionkę dendrytyczną oraz immunoterapię spersonalizowaną w Polsce oraz pomaga pacjentom onkologicznym w kontakcie z lekarzami z Niemiec, kwalifikacji na leczenie, logistyce, tłumaczeniach oraz dzieląc się własną „succes story”. Więcej na temat inicjatywy można dowiedzieć się na stronie www.kinasconsulting.org oraz na Facebook wpisując Immunoterapia w Niemczech.